Персонализированные РНК-неоантигенные вакцины стимулируют Т-клетки при раке поджелудочной железы
Nature, том 618, страницы 144–150 (2023 г.) Процитировать эту статью
165 тысяч доступов
18 цитат
2767 Альтметрический
Подробности о метриках
Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) приводит к летальному исходу у 88% пациентов1, однако содержит мутационные неоантигены Т-клеток, пригодные для вакцинации2,3. Здесь, в фазе I исследования адъювантного аутогенного цевумерана, индивидуальной неоантигенной вакцины на основе наночастиц мРНК уридина и липоплекса, мы синтезировали мРНК неоантигенные вакцины в реальном времени из хирургически удаленных опухолей PDAC. После операции мы последовательно назначали атезолизумаб (иммунотерапия против PD-L1), аутогенный цевумеран (максимум 20 неоантигенов на пациента) и модифицированную версию схемы химиотерапии, состоящей из четырех препаратов (mFOLFIRINOX, включающую фолиновую кислоту, фторурацил, иринотекан и оксалиплатин). Конечные точки включали индуцированные вакциной неоантигенспецифические Т-клетки по данным высокопороговых анализов, 18-месячную безрецидивную выживаемость и онкологическую осуществимость. Мы лечили 16 пациентов атезолизумабом и аутогенным цевумераном, затем 15 пациентов мФОЛФИРИНОКСом. Аутоген цевумеран вводился в течение 3 дней после установленного времени, был переносимым и индуцировал de novo высокоамплитудные неоантиген-специфические Т-клетки у 8 из 16 пациентов, причем половина из них была нацелена на более чем один вакцинный неоантиген. Используя новую математическую стратегию для отслеживания клонов Т-клеток (CloneTrack) и функциональные анализы, мы обнаружили, что Т-клетки, размноженные вакциной, составляют до 10% всех Т-клеток крови, повторно размножаются с помощью бустерной вакцины и включают долгоживущий полифункциональный неоантиген. -специфические эффекторные CD8+ Т-клетки. При медиане 18-месячного наблюдения пациенты с Т-клетками, увеличенными с помощью вакцины (респондеры), имели более длительную медиану безрецидивной выживаемости (не достигнута) по сравнению с пациентами без Т-клеток, увеличенных с помощью вакцины (неответившие; 13,4 месяца, P = 0,003). Различия в иммунной подготовленности пациентов не искажали эту корреляцию, поскольку у ответивших и не ответивших на вакцину был установлен эквивалентный иммунитет к одновременной неродственной мРНК-вакцине против SARS-CoV-2. Таким образом, адъювант атезолизумаб, аутогенный цевумеран и mFOLFIRINOX индуцируют значительную активность Т-клеток, которая может коррелировать с отсроченным рецидивом PDAC.
PDAC является третьей по значимости причиной смертности от рака в США4 и седьмой в мире5. По прогнозам, при росте заболеваемости6 и уровне выживаемости в 12%1, который остается практически неизменным в течение почти 60 лет1, к 2025 году PDAC станет причиной еще большего числа случаев смерти от рака во всем мире (ссылки 6,7). Хирургическое вмешательство является единственным методом лечения PDAC. Тем не менее, несмотря на хирургическое вмешательство, почти у 90% пациентов наблюдается рецидив заболевания в среднем через 7–9 месяцев8,9, а 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет лишь 8–10%8,9. Хотя адъювантная мультиагентная химиотерапия задерживает рецидив и является стандартом лечения при хирургически удаленном PDAC, почти у 80% пациентов рецидив заболевания наблюдается примерно через 14 месяцев4, а их 5-летняя выживаемость составляет <30%10. Радиация, биологические препараты и таргетная терапия также неэффективны4.
PDAC почти полностью нечувствительны (частота ответа <5%11,12) к ингибиторам иммунных контрольных точек. Эта нечувствительность частично объясняется тем фактом, что PDAC имеют низкую частоту мутаций, которая генерирует мало неоантигенов12, генерируемых мутациями белков, отсутствующих в здоровых тканях, которые маркируют рак как чужеродный для Т-клеток, что потенциально делает PDAC слабо антигенными с небольшим количеством инфильтрирующих Т-клеток. Однако недавние наблюдения показали, что большинство PDAC на самом деле содержат больше неоантигенов2,3,13, чем предполагалось ранее14. Кроме того, исследования долговременно выживших после PDAC2,3 показали, что неоантигены могут стимулировать Т-клетки в PDAC. Первичные опухоли, обогащенные иммуногенными неоантигенами, также содержат примерно в 12 раз более высокую плотность активированных CD8+ Т-клеток, что коррелирует с отсроченным рецидивом заболевания и более длительной выживаемостью пациентов. Таким образом, поскольку большинство PDAC содержат неоантигены, способные стимулировать Т-клетки, стратегии доставки неоантигенов могут индуцировать неоантиген-специфические Т-клетки и влиять на результаты лечения пациентов.